در طي 15 سال گذشته درك مفاهيم كلي از نحوة تشكيل پلاك آترواسكلروز افزايش يافته است. لذا خوشبختانه از سال 1991 تاكنون رشد مرگ و مير ناشي از بيماري هاي مربوط به گردش خون به اين علت و به دليل استفاده از مواد غذايي موثر و سالم داروهاي كاهش دهنده كلسترول يك سوم كاهش يافته است. اما هنوز مرگ ناشي از گرفتاري هاي عروق كرونر كه به نحوي در ميان ساير عوارض ناشي از گردش خون شاخصتر است روبه افزايش است.
افزايش LDL و يا كلسترول بالا از مهمترين ريسك فاكتورهاي بيماريهاي عروق كرونر (CAD ) است و داروهاي جديد با هدف كاهش دادن LDL به بازار عرضه ميشوند. در اين ميان استاتينها با خواص كاهش دهندگي LDL و سميت كم جايگاه ويژهاي دارند. به طور كلي استاتينها سبب مهار آنزيم احياء كنندة HMG-COA ميشوند. اين آنزيم نقش مركزي در سنتز كلسترول دارد. كاهش كلسترول بين سلولي سبب افزايش گيرندههاي سطح سلول براي LDL و سبب كنار رفتن LDL از مسير گردش خون ميشود. ساير دستجات دارويي عليرغم موثر بودن ولي به اندازة استاتينها تاثير كاهشدهندگي روي LDL ندارند ولي معذالك جهت كنترل ريسك فاكتور بيماري هاي عروق كرونر مفيد هستند.
به طور مثال كلستيرامين و كلستيپول از رزينهاي موثري هستند كه به اسيدهاي صفراوي باند شده و سبب مهار باز جذب كلسترول در روده ميشود. اين داروها سبب مهار بازگشت LDL به كبد و نهايتاً افزايش رسپتورهاي سطح سلولي LDL ميشوند. اين رزينها به اندازة استاتينها در كاهش LDL موثر نيستند و در ضمن طعم زياد جالبي نيز ندارند. مهار كننده جذب كلسترول ديگري به نام ezetimibe وجود دارد كه تقريباً با همين مكانيزم سبب عدم جذب چربي از صفرا و مواد غذايي ميشود.
با وجودي كه ezetimibe به اندازة استاتينها در كاهش LDL موثر نيست اما معذالك سبب تقليل سطح پلاسمايي LDL و تريگليسريدها ميشود. تريگليسريدها نيز مانند LDL از ريسك فاكتورهاي عروق كرونر ميباشند و سطح پلاسمايي آنها با LDL در ارتباط است.
نياسين كه يك ويتامين محلول در آب است نيكوتينيك اسيد يا ويتامين 3B نيز ناميده ميشود و در كاهش سطح پلاسمايي كلسترول موثر است. عليرغم آنكه مكانيسم تاثير نيكوتينيك اسيد به طور كامل شناخته نشده است اما بنظر ميرسد كه اين ويتامين در ترشح VLDL كه پيشساز LDL است موثر باشد. بنظر ميرسد كه نياسين در كم كردن تريگليسيريد و ليپو پروتئين a كه نوعي ليپوپروتئين موثر در تشكيل ترمبوز است نقش دارد. البته براي بروز اثر نياسين نياز به مصرف دوزهاي بالا اين ويتامين است كه خود با عوارض جانبي همراه است.
تاثير مستقيم
عليرغم عملكرد غيرمستقيم استاتينها، سعي شده است كه داروهاي جديد را بر مبناي تاثير مستقيم آنها روي پلاك طراحي و ارائه نمايند. اين نوع نگرش بر مبناي اين نظريه است كه شايد تشكيل پلاك همواره در اثر كلسترول بالا نباشد شايد علل ديگري نيز در كار باشد. در حقيقت آترواسكلروز از مسير اكسيداسيون LDL در اندوتليوم عروق شروع ميشود و سبب مهاجرت مونوسيتها به سمت تشكيل پلاك ختم ميشود. در محل تاثير، مونوسيتها به ماكروفاژها تبديل شده و سبب اكسيداسيون LDL و تجمع آنها ميشود. اگر ميزان LDL بالاتر از حد باشد، ماكروفاژها حالت سلولهاي كف مانند را به خود ميگيرند.
اين امر سبب مهاجرت بيشتر مونوسيتها، سلول هاي T شكل به محل و سبب توليد پلاك نرم ميشوند. اين تغييرات سبب تغيير شكل ديوارة عروق و ضخيم شدن عضلات جدار عروق و حضور كلاژن در محل التهاب ميشود. اين امر سبب كاهش انعطافپذيري و نهايتاً سختتر شدن جدار عروق ميشود. با تشكيل پلاك نوعي تنگتر شدن مجاري و باريكتر شدن جدار عروق شرياني و كاهش انتقال حجم از خون به بافت صورت مي گيرد. ممكن است بيش از 70% عروق قبل از بروز عوارض نزد بيماران درگير شوند. اگر پلاك تركيده شود نهايتاً سبب ترومبوز و ضايعات بعدي ميگردد. داروهاي جديد دقيقاً پلاك را هدف قرار ميدهند و مانع از تشكيل پبش روندة پلاك ميشوند. داروهايي كه سبب تخفيف سرعت رشد پلاك ميشوند به سه دسته تقسيم ميشوند. مهار كنندههايي كه مانع از عملكرد ماكروفاژها شده و دسته ديگر آنهايي هستند كه سبب افزايش HDL شده و سبب از مسير خارج شدن LDL ميشوند و نهايتاً آنهايي كه LDL اكسيده شده را با آنتيبادي مورد هدف قرار داده و سبب خارج نمودن آن از محل ضايعه ميشود.
دسته اول شامل مهار كنندههاي VCAM-1 هستند. تركيبات خاصي مانند P-selectin، E-selectin، VCAM-1 و ICAM-1 از اين نوع هستند و مانع پيشرفت مونوسيت به حالت ماكروفاژ ميگردد. غالبا اين فرآيند تحت تاثير nitric oxide قرار دارد. Probocol يكي از داروها از دسته VCAM-1 است و مانع از پيشرفت ضايعه مي شود.
مهاركنندههاي دسته دوم اين نوع داروها كه سبب افزايش HDL ميشوند سبب ارتقاء سطح HDL و كاهش سطح پلاسمايي LDL ميگردد.
برخي از داروهاي مهار كنندة پروتئينهاي كلستريل ترانسفرآز (CETP) سبب افزايش HDL ميگردد. از نظر ژنتيكي، كاهش ميان ژن CETP يكي از اهداف شركتهاي داروئي براي عرضه داروهاي موثرتري باشد. داروهاي با مولكول كوچك مانند Torcetrapib (Pfizer) كه همزمان با نوعي استاتين بكار برده خواهد شد، در حال حاضر در فاز III تحقيقات باليني قرار دارد. JTT-105 توليد شركت Tobacco/Roche ژاپن نوع ديگري از اين دسته است. شركت Avant راه ديگري را براي كاهش دادن سطح CETP در نظر گرفته است. آنها نوعي واكسن براي CETP به نام CETi-1 ساخته اند كه سبب اتصال به CETP ميشود. راه ديگري كه سبب افزايش سطح HDL ميشود عبارت از افزايش ميزان Apo-AI قابل دسترس است. Apo-AI نوعي آپوليپو پروتئين همراه HDL ميباشد. مشتقات Fibric- acid مانند gemfibrozil و fenofibate سبب افزايش فعاليت ليپوپروتئين ليپاز شده كه آنهم سبب افت سطح VLDL و كاهش سطح LDL ميود. عوارض جانبي مانند بثورات جلدي، آريتمي و سنگهاي صفراوي در مورد اين نوع داروها به چشم خورده است. فنوباريتال و پردنيزون نيز سطح HDL را افزايش ميدهند ولي غالباً با عوارض مختلفي همراه هستند. نوع ديگري از درمان عبارت از افزايش سطح Apo-AI از طريق انفوزيون نوعي پروتئين نوتركيب حاوي Apo-AI است. يافتههاي باليني نشان ميدهد كه اين تركيب نه تنها سبب افزايش HDL ميشود بلكه سبب كاهش پلاك آترواسكلروز نيز ميشود. معذالك هنوز نگرانيهايي مربوط به اين نوع پروتئين نوتركيب وجود دارد. كاربرد تقليد كنندههاي Apo-AI در مدلهاي حيواني تاثيرات مثبتي را نشان داده است. بطوريكه برخي پپتيدهاي نوتركيب طراحي شده شبيه Apo-AI سبب اعمال رفتار مشابه اين پروتئين شده است. با ورود اين نوع پپتيدهاي طراحي شده بالطبع مزايايي نيز از حيث سادگي مولكول و ارزان بودن آن و كم بودن عوارض جانبي نسبت به تزريق پروتئين نوتركيب وجود دارد. PPAR در متابوليسم ليپيدها نقش موثري دارد. بنظر ميرسد كه آگونيستهاي PPARS مانند glitazone ها و فيبراتها در ارتقاء سطح پلاسماي HDL نقش دارند. اين داروها در درمان ديابت نيز موثر هستند.
نوع درمان ديگري كه وجود دارد عبارت از كاربرد آنتي بادي ها بر عليه LDL اكسيد شده (OXLDL) مي باشد. به نظر مي رسد كه اكسيداسيون LDL يك فرآيند كليدي در پاسخهاي التهابي باشد و سبب بروز عوامل التهابي و تحريك سيستم ايمني و ايجاد راديكالهاي آزاد ميشود و نهايتاً سبب اكسيداسيونهاي متوالي ميگردد. سالها است كه محققين نقش ماكروفاژها و سلولهاي T شكل را در تشكيل پلاك دريافتهاند. اغلب مردم به طور خود بخودي داراي آنتيباديهاي عليه حالت اكسيد شده LDL هستند و اين سبب جلوگيري از آترواسكلروز ميشود. بنظر ميرسد كه نقش اين آنتيباديها در پاكسازي LDL اكسيد شده از ديوار شريانها جنبه مثبتي باشد. طراحي انواعي از اين آنتيباديها موضوعي براي ارائه داروهاي جديد ميباشد. كاربرد برخي از اين آنتيباديها در مطالعات حيواني بسيار دلگرم كننده بوده است. لذا كاربرد اين نوع آنتيباديها در تشكيل و پاكسازي پلاك در دست تحقيق ميباشد. در انگلستان حداقل در يكصد سال گذشته بيماريهاي عروقي از مهمترين و شايعترين علل مرگ و مير بوده است. لذا در 15 سال گذشته تنها كاهش سرعت مرگ و مير ناشي از ضايعات عروقي ديده نشده است بلكه مطالب بيشتري از اتيولوژي CAD نيز فهميده شده است. لذا محققين اميدوار هستند كه در 15 سال آينده نه تنها روند فعلي تكميل شود بلكه آمار مرگ و مير ناشي از چنين عوارض به طور چشمگيري كاهش يابد.
